Con el fin de encontrar la forma adecuada para que el Opus Dei pudiera organizarse dentro del Código de Derecho Canónico, Josemaría se trasladó a vivir a Roma. Además, impulsó la construcción de la sede central de la Obra, con más optimismo que seguridad económica.
En 1954, falleció su hermana mayor, Carmen, lo que fue muy duro tanto para Josemaría como para el hermano más pequeño, Santiago.
Mientras tanto, la labor de la Obra comenzó en países como Francia, Inglaterra, México, Estados Unidos, Suiza, Brasil, Japón y Kenia.
De 1962 a 1965, tuvo lugar el Concilio Vaticano II (una reunión de todos los obispos del mundo), que, entre varias cosas, recordó la llamada universal a la santidad; es decir, que todos están llamados al Cielo.