Com o objetivo de encontrar a forma adequada para que o Opus Dei pudesse organizar-se dentro do Código de Direito Canónico, Josemaria mudou-se para Roma. Além disso, impulsionou a construção da sede central da Obra, com mais otimismo do que segurança económica.
Em 1954, a sua irmã mais velha, Carmen, faleceu, o que foi muito difícil tanto para Josemaria como para o irmão mais novo, Santiago.
Entretanto, o trabalho da Obra começou em países como França, Inglaterra, México, Estados Unidos, Suíça, Brasil, Japão e Quénia.
De 1962 a 1965, realizou-se o Concílio Vaticano II (uma reunião de todos os bispos do mundo), que, entre várias coisas, recordou a chamada universal à santidade; ou seja, que todos estão chamados ao Céu.